Covid-19: Razvoj vakcine, imunitet i primena medikamenata

[vememah]

Da. Patent je istekao pre četvrt veka.

 

Quote

Merck's patent on ivermectin expired in 1996, though it was extended for different periods in various countries. Thus, other companies' ivermectin preparations are now commercially available.

https://www.scielosp.org/article/bwho/2004.v82n8/562-562/

[vememah]

 

 

Quote

 

Merck and partner Ridgeback Biotherapeutics plan to seek US emergency use authorization for the pill as soon as possible and to submit applications to regulatory agencies worldwide. Due to the positive results, the Phase 3 trial is being stopped early at the recommendation of outside monitors.
"This is going to change the dialog around how to manage COVID-19," Robert Davis, Merck's chief executive officer, told Reuters.

...

Planned interim analysis of 775 patients in Merck's study found that 7.3% of those given molnupiravir were either hospitalized or had died by 29 days after treatment, compared with 14.1% of placebo patients. There were no deaths in the molnupiravir group, but there were eight deaths of placebo patients.

 

https://www.jpost.com/health-and-wellness/coronavirus/mercks-covid-19-pill-cuts-risk-of-death-hospitalization-by-50-percent-study-680808

 

Zvanično saopštenje: https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/ 

Edited October 1, 2021 by vememah

[vememah]

700 dolara košta lek za terapiju jednog pacijenta, a planira se deset miliona terapija do kraja godine, dakle nažalost neće biti ni širokodostupno ni jeftino u skorije vreme.

 

Quote

Through the agreement, if molnupiravir receives Emergency Use Authorization (EUA) or approval by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), Merck will receive approximately $1.2 billion to supply approximately 1.7 million courses of molnupiravir to the United States government. Merck has been investing at risk to support development and scale-up production of molnupiravir and expects to have more than 10 million courses of therapy available by the end of 2021.

https://www.merck.com/news/merck-announces-supply-agreement-with-u-s-government-for-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-candidate-for-treatment-of-mild-to-moderate-covid-19/

Edited October 2, 2021 by vememah

[precog]

razlicite cene za razlicita trzista, 700 usd je za americko trziste.

[vememah]

Ako i jeste tako, sa tim količinama ići će samo na tržišta slična američkom.

Edited October 2, 2021 by vememah

[aram]

odličan tekst na tu temu objavio Miles Babbage, malo duži

 

 

Quote

 

Kako dokazati da neki novi lek funkcioniše, i da je siguran? Pa, uradi se dvostruko slepa studija, kontrolisana placebom, koju nadgleda nezavisni konzilijum stručnjaka. Taj konzilijum ima široke moći, i može da naredi zaustavljanje studije iz raznih razloga: zbog neželjenih nuspojava (što skoro uvek znači da lek nikada neće izaći na tržište), zbog neefikasnosti (nema znakova da lek pomaže), ili zbog tehničkih problema u izvršavanju studije.

Ali postoji i jedan pozitivan razlog za zaustavljanje studije: zaustavljanje ZBOG EFIKASNOSTI. Naime, ako se brzo pokaže da lek pomaže i spasava živote, i da nema znakova značajnih neželjenih nuspojava, postaje nemoralno davati placebo ljudima u okviru studije. Studija se zaustavlja, i svi se prebacuju na lek.

To se upravo danas desilo sa molnupiravirom u studiji dejstva protiv kovida [1]. Ovo znači da je na putu *prvi lek koji izgleda zaista deluje protiv virusa*, i koji se može uzeti oralno, kao tableta.

Dizajn studije je jednostavan. Regrutovani su ljudi koji su dobili dijagnozu kovida kroz pozitivne testove (zatim dodatno potvrđene drugim testom), i koji imaju makar jedan ozbiljan faktor rizika (>60 godina starosti, gojaznost, dijabetes, ili srčane bolesti). Svima su date četiri tablete na dan, tokom pet dana; pacijenati koji su slučajno sortirani u tretman grupu su dobili molnupiravir, ostali su dobili inertne tablete.

U trenutku zaustavljanja studije, u placebo grupi je bilo 377 osoba. Od njih je 14.1% završilo u bolnici, i osmoro je umrlo. U tretman grupi je bilo 385 ljudi, od kojih je 7.3% završilo u bolnici, i među kojima nije bilo nijedne smrti. Ovo je daleko najveća efikasnost od svih lekova koji su primenjeni protiv kovida do sada. Oko 50% redukcija u hospitalizacijama, plus potpuni nedostatak smrtnih slučajeva od virusa!

Očekuje se da će podaci biti podneti FDA i EMA za hitnu potvrdu u toku sledećih par nedelja, i moguće je da će lek postati široko dostupan do kraja godine, ili tokom ranih meseci 2022.

***

Pre nego što se suviše oduševite, malo kišnih oblaka koje treba imati u vidu.

Ovo je prva studija, broj pacijenata je relativno mali, i očekivanja moraju biti u skladu sa time. Molnupiravir će verovatno značajno smanjiti učestalnost teške bolesti i hospitalizacije, ali skoro je sigurno da neće baš stoprocentno štititi od smrti.

Važniji problem sledi iz mehanizma dejstva: molnupiravir je lek iz klase nukleotidnih analoga. Šta ovo znači?

Kada se vaša ćelija deli, ona mora da iskopira svoju DNK, tako da obe ćerke-ćelije dobiju po jednu kopiju. DNK se sastoji od pojedinačnih nukleotida, onih čuvenih "slova" A, T, C, i G. U vašim ćelijama jedan određeni protein, DNK polimeraza, hvata ta pojedinačna "slova" i uklapa ih u novi DNK niz, prepisujući DNK iz majke-ćelije. Ovo prepisivanje je visoko kontrolisan proces, sa mnogo pauza, korekcija, i čak pokreta unazad kojima se kopirane informacije brišu pa ponovo pišu ispočetka - jer je za naš organizam od ključne važnosti da se DNK iskopira bez grešaka. Greške u kopiranju su veliki uzrok raznih bolesti, uključujući tu i rak [2].

Virusi takođe imaju svoje polimeraze, pomoću kojih kopiraju sopstveni genom, što je neophodno za virusnu replikaciju. Ali za razliku od nas, oni imaju drugačije prioritete: njima je važno da se što brže razmnože i proizvedu što više virusnih čestica. Ako neki od tih novoproizvedenih virusa sadrže ogromne greške zbog kojih propadnu, nije bitno, ima milion drugih koji će da odrade posao. Otud, virusne polimeraze ne proveravaju i ne popravljaju greške u "prepisivanju" sa istom pažnjom kao ljudske [3, 4].

I to predstavlja razliku koja se može iskoristiti za napad na virus. Naime, ako virusu "podmetnemo" nešto što izgleda kao nukleotid ali u stvari nije, nepažljiva virusna polimeraza može da ga ubaci u virusni genom; dok naša ljudska polimeraza primeti da tu nešto ne valja, i preskoči ga. Time broj mutacija u genomu virusa skače na neodrživo visok nivo: virus se razmnožava, ali ogromna većina novonastalih čestica je toliko izudarana mutacijama da nisu više sposobne za dalje razmnožavanje i procese zaraze.

Mnogi naši antiviralni lekovi se zasnivaju na ovom principu - recimo aciklovir (koji se često koristi protiv herpesa), koji je nefunkcionalni analog guanina (slova "G"). Ili AZT, lek protiv side, koji je analog timidina (slova "T").

Ali tu onda nalećemo i na opasnost: mada naša polimeraza u većini slučajeva primećuje problmatičan nukleotid, to ne znači da je on potpuno bezopasan. Da li ga odbija odmah, ili ga prvo ugradi u DNK pa onda ispravlja? Da li ga ugradi u DNK a da to i ne primeti, i tek kasniji sistemi za popravku grešaka moraju da uskaču i rešavaju problem?

Zavisi od toga koliko je ovaj lažni nukleotid hemijski sličan onim pravim, i od toga zavise i nuspojave. Aciklovir je, recimo, jako dobro tolerisan, i siguran je čak i za trudnice. Ali AZT ima ogromne nuspojave (mučnina, problemi sa krvnom slikom, sa jetrom, itd.), jer dovodi do problema i zastoja u replikaciji raznih vrsta ljudskih ćelija. Otud, pitanje "koliko i kako ovo utiče na ljudsku DNK replikaciju" ostaje centralno.

Kod nas je sad tokom Delta talasa dosta široko davan favipiravir, takođe analog nukleotida, koji ima dosta snažne mutagene efekte (pogotovo ne sme da se koristi u trudnoći, jer izaziva teške poremećaje kod novorođenčadi). Zbog mutagenog potencijala, nije odobren za korišćenje u UK i SAD; tamo gde ga ima, prodaje se na osnovu dozvole za korišćenje koju je dobio u Japanu.

Molnupiravir je analog citidina (slovo "C"), i originalno je bio ciljan za lečenje teških oblika gripa, ali je razvoj išao sporo zbog toksikoloških problema. Drugi analozi nukleotida slični molnupiraviru su naleteli na probleme uzrokovane visokim nivoima mutacija u ljudskim ćeijama, pošto naša polimeraza nije uspevala da ih dovoljno dobro prepozna kao pogrešne. Kompanija Pharmasset je pokušala razvoj, pa zatim odustala zbog problema povezanih sa mutagenezom.

Ovo je bilo i predmet skandala prošle godine: Dr. Rik Brajt (vrlo poznat imunolog i stručnjak za javno zdravlje) je od 2016. do 2020. bio direktor BARDA (Biomedical Advanced R&D Authority), američke državne organizacije koja nadgleda najnaprednije korake u biomedicinskoj nauci. On je 2020. dao ostavku zbog Trampove katastrofalne politike prema koronavirusu... ali je u ostavci takođe pomenuo da se protivi daljem razvoju molnupiravira (tada poznatog kao EIDD-2801), jer je smatrao da je to politički motivisano ulaganje novca u razvoj leka koji ima male šanse da izađe na tržište [5].

E, sad. Podaci su podaci [1, 6], i može se ispostaviti da je Brajt prosto pogrešio u svojoj proceni potencijala koga molnupiravir imao. Ali mutageneza je nešto što mora da se pažljivo posmatra i prati. U svakom slučaju, bez dosta dodatnih istraživanja, ovo ostaje lek za rizične grupe i za one kod kojih bolest krene u lošem pravcu. Svakako apsolutno ne sme da se koristi kod trudnica ili kod žena koje mogu ostati trudne tokom perioda korišćenja.

Još jedan dodatni problem predstavlja dostupnost. Merck očekuje da će do kraja godine proizvesti oko deset miliona doza molnupiravira. Cena još uvek nije jasna. Tako da ostaje da se vidi gde će ovaj lek biti dostupan, kada će doći na tržište u kojoj količini, i po kojoj ceni...

Ukupno rečeno, ovo je i dalje vrlo dobar razvoj stvari. Ovo je lek na koga mogu da se oslone imunokompromitovani ljudi, stariji, i oni koji ne mogu da prime vakcinu iz medicinskih razloga. Svakako je dobro imati još jednu strelu u arsenalu koga možemo koristiti protiv kovida. Ali... pažljivo, i polako, ovo nije bez negativnih strana i ograničenja.

 

 

[precog]

1 hour ago, vememah said:

Ako i jeste tako, sa tim količinama ići će samo na tržišta slična američkom.

vec su potpisali ugovore sa indijskim proizvodjacima da im rade proizvodnju koja ce da pokrije ostala trzista.

nisam pri kompu, proguglaj. pokrio je bbc to danas.

 

The company said it is in ongoing discussion with other countries, including the UK, and has also agreed licensing deals with a number of generic manufacturers to supply the treatment to low and middle-income countries.

Edited October 2, 2021 by precog

[precog]

1 hour ago, aram said:

odličan tekst na tu temu objavio Miles Babbage, malo duži

 

 

 

 

da, citao sam da je sam merck preporucio da se ne daje trudnicama i da ljudi na leku iskuliraju sa trudnocama.

videcemo sta ce ostale kompanije koje rade na oralnim lekovima da urade, mislim da se bar jednoj lek zasniva na drugacijem mehanizmu dejstva.

[vememah]

Saopštenje od 9.7:

Quote

As previously announced, Merck has entered into voluntary license agreements for molnupiravir with established Indian generics manufacturers. Merck has entered into these agreements to accelerate availability of molnupiravir in India and in other low- and middle-income countries (LMICs) following approvals or emergency authorization by local regulatory agencies.

https://www.merck.com/news/merck-statement-on-clinical-data-for-molnupiravir-generated-by-voluntary-license-partners-in-india/

  

1 hour ago, precog said:

pokrio je bbc to danas.

 

The company said it is in ongoing discussion with other countries, including the UK, and has also agreed licensing deals with a number of generic manufacturers to supply the treatment to low and middle-income countries.

 

To je odavde.

https://www.bbc.com/news/health-58764440

Edited October 2, 2021 by vememah

[Baldrick S.]

https://merckcovidresearch.com/

 

ima video na linku, kapiram da ce da se prica o njemu u svakojakim krugovima. Prilicno tacno, ali ipak nesretno/nespretno uradjen kraj s obzirom na broj ljudi koji nece da se vakcinise. Uglavnom, prica se o razvoju leka, odabira volotera, fazama i onda na kraju: "Ceo ovaj proces moze da traje i preko 8 godina dok razvoj vakcina tipicno traje cak i mnogo duze zbog sigurnosnih testova".

[vememah]

 

[vememah]

 

 

 

 

[vememah]

 Još jedna pilula sa dobrim rezultatima kliničkih ispitivanja:

 

 

[Milosh76]

Dr Miloš Babić, molekularni biolog i neurobiolog kaže da je na putu prvi lek koji izgleda zaista deluje protiv virusa i koji se može uzeti oralno, kao tableta. Reč je o leku molnupiravir, navodi Babić u tekstu objavljenom u publikaciji „Nauka u Srbiji”.

 

Babić u tekstu objašnjava kako se dokazuje da neki novi lek funkcioniše i da li je siguran.

 

„Najpre se uradi dvostruko slepa studija, kontrolisana placebom, koju nadgleda nezavisni konzilijum stručnjaka. Taj konzilijum ima široke moći, i može da naredi zaustavljanje studije iz različitih razloga: zbog neželjenih nuspojava (što skoro uvek znači da lek nikada neće izaći na tržište), zbog neefikasnosti (nema znakova da lek pomaže) ili zbog tehničkih problema u izvođenju studije.

 

Međutim, postoji i jedan pozitivan razlog za prekid studije: zaustavljanje zbog efikasnosti. Naime, ako se brzo pokaže da lek pomaže i spasava živote i da nema značajnih neželjenih nuspojava, postaje nemoralno davati placebo ljudima u okviru studije. Studija se, u tom slučaju zaustavlja i svi se prebacuju na lek. To se upravo danas desilo sa molnupiravirom u studiji dejstva protiv kovida. Ovo znači da je na putu prvi lek koji izgleda zaista deluje protiv virusa i koji se može uzeti oralno, kao tableta“, napisao je dr Babić.

 

On objašnjava da je dizajn studije jednostavan. „Angažovani su ljudi kojima je dijagnostikovan kovid kroz pozitivne testove (zatim dodatno potvrđene drugim testom) i koji imaju makar jedan ozbiljan faktor rizika (preko 60 godina starosti, gojaznost, dijabetes ili srčane bolesti). Svi uključeni u studiju su dobili četiri tablete na dan, tokom pet dana: pacijenti su po principu slučajnosti sortirani u dve grupe: oni u tretman grupi su dobili lek molnupiravir, ostali su dobili inertne tablete“.

 

U trenutku zaustavljanja studije, navodi dr Babić, u placebo grupi je bilo 377 osoba. Od njih je 14.1% završilo u bolnici i osmoro je umrlo. U tretman grupi je bilo 385 ljudi, od kojih je 7.3% završilo u bolnici, i među kojima nije bilo nijedne smrti.

 

„Ovo je daleko najveća efikasnost od svih lekova koji su primenjeni protiv kovida do sada. Oko 50% smanjen broj hospitalizacija, plus potpuni nedostatak smrtnih slučajeva od virusa“, kaže.

 

Očekuje se da će podaci biti podneti FDA i EMA za hitnu potvrdu u toku sledećih par nedelja i moguće je da će lek postati široko dostupan do kraja godine ili početkom 2022, navodi dr Babić.

 

Opširnije na „Nauka u Srbiji”.

[vememah]